Premiks insülinden glarjin insülin tedavisine geçiş Tip 1 ve Tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü geliştiriyor: Retrospektif birinci basamak çalışması. (P Sharplin ve ark. Cardiovascular Diabetology 2009, 8:9)

Makalede “araştırma sorusu” şeklinde bir ifade kullanılmamıştır. Uzun etkili analog insülin glargine ile tedavi edilen tip 2 diyabetik kişilerde yapılan çalışmalarda gösterilen faydalarından bahsedilmiş (glisemik kontrolde iyileşme, hipoglisemi sıklığında azalma gibi) ve bu faydalı etkilerin günlük klinik uygulamada özellikle tip 1 diyabetik birleyler için de geçerli olduğuna dair bir bulgu olmadığından bahsedilmiş. Bu yürütülen mantık, amacın daha çok tip 1 diyabetli hastaların tedavisi ile ilgili bir çıkarım olmasını düşündürse de amaç; günlük klinik uygulama sırasında premix insülin tedavisi altında olan tip 1 ve tip 2 diyabetik bireylerde glargine temelli insülin tedavisine geçmenin glisemik kontrol, vücüt ağırlığı ve insülin kullanımı (dozu) üzerine etkisini araştırmak olarak belirlenmiş. Araştırmanın konusu Diyabet tedavisi. Diyabet dünyade ve ülkemizde klasik epidemiyolojik tanıma göre bir “sağlık sorunu” olduğundan BB için önemli bir konu. BB insülin tedavisi ile ilgili bir çalışma olmasından dolayı’da (Hekimlerin -sadece BB hekimlerinin değil ve özellikle sahadaki hekimlerin insülin tedavisine ayaktan başlama ve takibi konusundaki eğitim gereksinimleri, klinik uygulamada bu tür sorunlar ile sık sık karşılaşmaları, insülin tedavisinde genelde kaçınıldığı için ülkemizde DM hastaları arasında insülin kullanım oranının düşük olması vb.) ayrıca önem taşımakta.

Çalışmanın tipi otörler tarafından geriye dönük gözlemsel analiz (karşılaştırma) olarak adlandırılmış. Ancak, çalışma incelendiğinde, bir geriye dönük case cross-over design (vaka çaprazlama çalışması, yani her hasta önce A tedavisine sonra B tedavisine maruz kaldığı için kendi kontrolünü oluşturmakta) tarzında olduğu görülmektedir. Case crossover design, insülin tedavisi gibi, etkisi tedavinin hemen sonrasında veya süresinde ani ve hızlı başlayan, geçici süreli olan girişimler/durumlar için uygun bir araştırma düzenidir. Cross –over çalışma düzeninin standardizasyon açısından avantajı, kişiler arası değişkenliği ortadan kaldırmasıdır (Mills EJ, Chan AW, Wu P, Vail A, Guyatt GH, Altman DG. Design, analysis and, presentation of crossover trials. Trials 2009; 10:27. ). Prensip olarak, retrospektif çalışmaların her zaman prospektif çalışma kurgularına göre kanıt düzeyleri daha düşüktür, çünkü çalışma çıktılarının girişim dışında etkileyebilecek faktörlerin yarattığı karıştırıcı faktörlerden etkilenmesini önlemek mümkün değildir. Bu çalışmada, düzenin yöntemde ayrıntılı tanımlanmamış olması, metodolojik ve yorum hatalarına yol açmakta, verilerin kanıt düzeyini zayıflatmaktadır.

SETTING (ORTAM): Çalışma birinci basamakta yürütülmüştür (hasta kayıtları). Bu bakımdan bizim için önemli bir çalışmadır.

SUBJECTS (KATILIMCILAR) Evren(relevant population): BB kayıtlarında bulunan tüm T1DM ve T2DM hastalar Örnek ve örnek seçimi (sampling): çalışmaya alınma kriterlerine uygun olan tüm hastaların (en az 12 ay boyunca kesintisiz premix insülin kullandıktan sonra glargine insülin rejimine geçilmiş ve glargine geçmeden 3 ay önce ve glargine’e geçtikten 3 ay sonra A1c ölçüm) kayıtları eksiksiz olan T1 ve T2 DM hastaları) çalışmaya dahil edilmiş (N=528, T1DM n=183, T2DM n=345).

Yorum: Aslında, sayfa 4 tablo 1 ve 2’den anlaşıldığı gib, zayıf glisemik kontrollü, high-risk bir hasta profili – bu hasta popülasyon özelliğinin başlıkta “Switching from premixed insulin to glargine-based insulin regimen improves glycaemic control in patients with type 1 or type 2 diabetes with poor glycaemic control : a retrospective primary care-based analysis” şeklinde belirtilmesi uygun olurdu.

Çalışma sonucunda, BB kayıtlarından belli çalışmaya alınma kriterlerine (inclusion cirteria: 2. sayfa “Methods” “Data Source” 3. paragraf) göre seçilmiş hasta kayıtlarının geriye dönük incelenmesi sureti ile, çalışmanın amacına yönelik bazı çıkarımlarda bulunulmaktadır. Bu çalışmada, her ne kadar özet bildirinin giriş bölümünde “unselected” sözcüğü kullanılmışsa da, deneysel çalışmalarda yaratılan standardizasyon olmaksızın çalışma düzeni kurgusu için belirlenmiş çalışmaya alınma kriterleri nedeni ile klasik bir “selection bias” hatası vardır.

Geriye dönük bir veri setinde, hasta kayıtları arasından seçim ile her hastanın önce premix kullanıp, sonra glargine tedavisine geçerek, bir nevi kendi kontrolünü oluşturduğu (case cross-over design veya matched case control-study ifadeleri bu nedenle yerindedir), bir “cross-over” dizayn yaratılmıştır. Burada en önemli metodolojik problem, bu hastalar glarjin’e geçtikten sonra elde edilen birincil çıktı değerlerini (A1c değerinde fark) paralel olarak bu tedaviye geçmeyen bir grup ile karşılaştırma şansının (paralel kontrol grubunun) olmamasıdır (geriye dönük verilerden yararlanıldığı için, bu çalışmanın düzeni-paralel bir kontrol grubu ile karşılaştırma imkanı sağlayan- klasik, iki gruplu cross-over design şeklinde olması tabiî ki mümkün olmamıştır). Böylece glarjin tedavisi altında gözlenen A1c düşüşünün sadece glarjin etkisine atfedilebileceği sonucuna varmak mümkün değildir. Retrospektif ve cross over çalışma düzeni neden ile; -katılımcıların gruplara randomize edilerek dağıtılması -çalışma başlangıcında tedavi gruplarındaki (bu örnekte tedavi dönemleri demek daha doğru olur) tüm bireylere yapılan girişimlerin (insülin premiks veya insülin glarjin tedavileri) çalışma çıktıları üzerinde etkilerinin çalışmanın sonuna kadar (çalışma grubundan ayrılan kişilere -drop out- ait değerlerin çeşitli yöntemler ile öngörülerek değerlendirmesi dahil) ileriye dönük takibi ve buna ilişkin istatistik hesaplar (Intention To Treat ITT) söz konusu değildir.

Örnek büyüklüğü (sample size), temsil gücü (power): Örneklemenin, yine geriye dönük çalışma düzeni nedeni ile, “a priori” (çalışma tasarlanırken, başlangıçta) yapılması mümkün olmamıştır. Ancak, “post hoc” (sonuçlar elde edildikten sonra) dahi olsa, tip 2 hata’yı (beta-error, yanlış negatif sonuç ihtimali, 20%’nin altında olmalı) gözden kaçırmamak adına (örneğin vücut ağırlığında anlamlı fark olmadığı sonucuna varılmış, örnek büyüklüğünün bu çıktı açısında temsil gücü yeterli olmayabilir ve aslında anlamlı olan kilo artışı gösterilememiş olabilir), örnek büyüklüğüne göre temsil gücü hesabı (1-beta, power calculation) yapılmalıdır (yazarın görüşü).

Temsil gücü pozitif sonuç alma olasılığının başka bir ifadesi olduğu için, literatürde retrospektif çalışmalarda pozitif sonuç (istatistik açıdan anlamlı fark) bulunduğu takdirde (ki, bu çalışmada hem tip 1 DM, hem tip 2 DM hastaları için premiks tedavisi sırasında ölçülen A1c değeri ve glarjin tedavisi sırasında ölçülen A1c değerleri arasında anlamlı fark tespit edildiği bildirilmiş, ve A1c’de ortalama Tip 2 DM için 0.67%, tip 2 DM için 0.53% gibi klinik olarak anlamlı -DM komplikasyon riskini anlamlı düşürebilecek düzeyde- düşüş elde edildiğinden söz edilmiştir) örnek ve temsil gücü hesabına gerek duyulmayacağından bahsedilmektedir (Lenth RV. Statisitical Power Calculation. J Anim Sci 2007;85:E24-E29. Lenth RV. Some Practical Guidelines for Effective Sample-Size Determination. Russell V Lenth. The American Statistician. August 1, 2001, 55(3): 187-193.).

Çalışma – izlem süresi: Bu çalışmanın izlem süresi (12 ay premiks, 12 ay glarjin tedavisi altında geçirilmek üzere) toplam 24 ay olarak belirtilmiş, çalışmanın birincil ve ikincil çıktılarına bakılırsa (A1c , vücut ağırlığında değişiklik ve hipoglisemi sıklığı) insülin tedavisi gibi hızlı yanıt alınan ve geçici bir etkisi olan bir girişim için uygun bir izlem süresidir (ayrıca, vaka çaprazlama çalışma düzeni -case crossover design- bu gibi durumların araştırılması için uygun bir yöntemdir).

Kontrol grubu –müdahele grubu: Hastaların 12 aylık premiks insülin tedavi süreleri sırasında elde edilen değerler kontrol, 12 aylık glarjin tedavisi süresinde elde edilen değerler müdahele çıktıları olarak yorumlanabilir.

İstatistik: Ancak, burada verilerin makalede sunuş şekli ile ilgili bir eksiklik vardır: NNT hesaplamak için, A1c değerlerini ve tedaviler arasındaki farkları sunmanın yanı sıra, birincil sonucu kategorize ederek (örneğin; A1c <6.5% veya 7% olarak ölçülen hastalar glisemik kontrolü sağlanmış, daha yüksek değerleri olan glisemik kontrolü yetersiz hastalar olarak gruplanarak) kişi sayısı (n) verilseydi, ARR ve NNT hesaplanabilirdi.

“PICO” formatında çözümlersek;

Population (popülasyon- problem- ilgili hasta grubu: yetersiz glisemik kontrolü olan (A1c ≥7%) tip 1 ve tip 2 diyabetik bireyler

Intervention (girişim- tedavi): insülin glarjin tedavi rejimi

Comparison (karşılaştırılan girişim- tedavi yöntemi, durum): insülin premiks tedavi rejimi

Outcome (tedavi çıktısı- etkisi göstergesi olarak gözlenen durum/değer): glisemik kontrol (A1c düzeyi)

Çalışmanın sonuclarına göre; premiks insülin tedavisi altında glisemik kontrolü yetersiz olan (A1c ≥7%) tip 1 ve tip 2 diyabetik bireylerin tedavisi uzun etkili glarjin insülin tedavisine geçildiğinde 12 ay içerisinde glisemik kontrol açısından anlamlı fayda görmüşler.Ancak, çalışmanın sonucunu benzer özelliklere sahip hastalarımıza genellemek açısından- çalışmanın yöntemi ve sonuçların sunuş şekli itibari ile- sıkıntılar var.

• Çalışma düzeni prospektif, randomize ve (paralel) kontrollü olmadığından, sonucun (12 ay içerisinde A1c ortalamasında düşme) sadece girişime (örneğimizde glarjin tedavisine) bağlı olduğu ve başkaca karıştırıcı faktörlerden etkilenmediğini göstermez.
• Ayrıca, örnek büyüklüğünün özellikle ikincil çıktılar gibi istenmeyen etkiler (vücut ağrılığında artış) açısından tip 2 hata (yanlış negatif) vermeyecek kadar temsil gücüne sahip olup olmadığı güç hesabı olmadığında belli değildir.
• Sonuçlar sürekli verilerin gruplanarak kategorik veriler haline getirilip (örneğin hedef A1c’ye ulaşan veya ulaşamayan veya A1c’de 1% ve üzeri düşüş yaşayan veya yaşamayan bireyler şeklinde) gruplanarak kişi sayısı olarak verilmediğinden, OR, RR, NTT gibi hesapların yapılması mümkün değildir.
• Sürekli verilerin değer aralığı hakkında gerçekçi bir bilgi vermek adına, bu değerlerin 95% güven aralığı hesaplayarak (Bkz. “Çalışma yöntemi”) sunulması uygun olurdu.

Aile Hekimliği disiplini açısından birinci basamak şartlarında tedavi ve takip edilen diyabetik hastalar ile yürütülmüş bir çalışma olması önemlidir. Birinci Basamak şartlarında insülin tedavisine başlamak ve insülin tedavisi gören hastalarımızı takip etmek mümkündür, bu mesajı verdiği için önemli bir çalışma. Ancak, tip 1 DM bireylerin konu uzmanı (dahiliyeci diabetolog veya endokrinolog) tarafından tedavi ve (belli aralıklar ile) takip edilmesi, Birinci Basamak takiplerinin uygun olmadığı bazı kanıta dayalı BB Diyabet kılavuzlarında da vurgulanmaktadır.

i. Uzman görüşü

1) Bu makale “clouded methodology” terimi için uygun bir örnektir. Yöntemi net değildir, çeşitli yönlere doğru yoruma açıktır ve metod ile ilgili tamamı ile doğru veya yanlış yargısına varılamamaktadır. Ancak, sonuç olarak malesef bilgilerin genellenmesinde sıkıntılar vardır. Geriye dönük- net olmayan bir cross-over çalışma düzeni, paralel kontrol grubu yok (tekli cross over düzen), post hoc temsil gücü hesabı (yanlış negatif sonuçları dışlamak açısından) yok, değerler klinik uygulama için fikir geliştirecek şekilde verilmemiş (95% güven aralığı yok, tedavi başarısına göre gruplanarak kişi sayısı verilmemiş vb.), bütün bunlar klinik uygulama açısından çalışma sonuçlarına ait “relevance” (güvenilirlik) konusunda karar vermeyi güçleştiren öğeler.

2) Son zamanlarda glarjin insuline kullanımı ve kanser insidansı ilişkisi ile ilgili çalışmalar yayınlanmıştır. Colhoun HM. Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1755-65. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1766-77. Hemkens LG et alDiabetologia. 2009 Sep;52(9):1732-44.  Glarjine insülin’in mitojenik etkisi ile ilgili tartışmalar, 2009 yılında yayınlanan üç büyük retrospektif vaka kontrol çalışmaları ile sürmektedir. Bu çalışmaların ikisi Ingilterede Birinci Basamak hasta kayıtları üzerinde (Currie et al. N=62.809, Colhoun et al. n=12.852) ile yürütülmüştür), birisi ise Almanya’da sağlık sigorta kayıtları ( Hemkens et al. n=127.031) üzerinden yürütülmüştür. En büyük örnekli “indeks” çalışma olarak nitelendirilen çalışmada (medyan izlem süresi 1.41 yıl, tüm kanser türleri çıktı olarak takip edildiği için bu süre yeterli bir izlem süresidir) analog insülin glarjin tedavisi ayni dozda human insülin tedavisi ile kıyaslandığında, kanser insidansının anlamlı olarak yükseldiği gösterilmiştir (Hazard Ratio HR 10IU/KG/gün Glarjin insülin dozu için 1.09 (95% CI 1.00-1.19) 30 IU/kg/gün doz için 1.19 (95% CI 1.10-11.30) 50 IU/kg/gün doz için 1.31 (95% CI 1.20-1.42). Aynı çalışmada, aynı yöntemler ile kısa etkili analog insülinler için (Insuline Lispro ve Insuline Aspart) kanser riskinde anlamlı artış gösterilmemiştir. Yorumlarda bu çalışmanın sonuçlarının geçerliliği ile ilgili eleştiriler, kanser riskine dair diğer faktörler için düzeltme yapıl(ama)masından kaynaklanmaktadır. Diğer iki çalışma glarjin (veya Currie et al. çalışmasında olduğu gibi analog insülinler için) kullanımı ile kanser insidansının ilişkili bulunmadığı sonucuna varmıştır.

Uluslararası ilgili mesleki ve bilimsel kuruluşların (IDF, ADA, AACE, FDA) yorumlarına benzer olarak, Türkiye Diyabet Vakfının görüşüne göre, özel durumlar dışında (kanser öyküsü ve/veya riski gibi), glarjin insuline ile tedaviyi sınırlamak için yeterli bilimsel veri bulunmamaktadır . Tedavi için tek doz kullanımda 0.5Ü/kg dozunun altında kalınması, insülin dozunun 0.5Ü/kg’ı geçtiği durumlarda ise, glarjin dozunun ikiye bölünmesi veya kısa etkili bir insülin ile kombine tedaviye geçilmesi tavsiye edilmekte.

ii. Çalışmanın 1. basamak klinik pratiğine katkısı

Türkiye’de başta TURDEP çalışmasında olmak üzere gösterildiği gibi diyabetik kişilerde insülin kullanım oranı düşüktür. İnsülin tedavisinden kaçınma durumu, sadece hastalarda değil, hekimler arasında da sık rastlanan bir durumdur ve özellikle Birinci Basamak hekimleri arasında daha da yaygındır. Bu nedenle hem SMG eğitim açısından (uzun etkili analogların T2DM tedavisinde yeri) hem de tutum geliştirme ve tabu yıkma açısından ( insülin tedavisine BB şartlarında başlanır ve takip edilir) önemli bir mesaj ve bilgi içeren bir makaledir.

iii. Conflict of interest (Çıkar çatışması-ilişkisi)

Makalenin sonunda tüm yazarların Insülin Glarjin’in ticari şekli olan “LANTUS” preparatını üreten Firma Sanofi-Aventis’in danışmanları olduğu ve bu çalışmanın bu firma tarafından finanse edildiği görülmüştür. Bilimsel tarafsızlığın bu durumdan etkilenmiş olma ihtimali –makalenin sonuçlarını değerlendirirken- göz önünde bulundurulmalıdır!

Level 2, Strength of Recommendation: C C: “disease oriented evidence” (measuring intermediate, physiologic or surrogate end points (i.e. change in A1c levels for glycaemic control and surrogate for risk reduction of diabetic complications) Quality of Evidence Level 2: lower quality cohort or case-control study